Wentworth Miller : Michael Scofield (Saisons 1, 2, 3, 4 : Décédé, se suicide pour Sara)
Dominic Purcell : Lincoln Burrows (Saisons 1, 2, 3, 4 : Vivant)
Amaury Nolasco : Fernando Sucre (Saisons 1, 2, 3, 4 : Vivant)
Robert Knepper : Theodore "T-Bag' Bagwell (Saisons 1, 2, 3, 4 : Vivant, emprisonné)
Wade Williams : Brad Bellick (Saisons 1, 2, 3, 4 : Décédé, se sacrifie)
Marshall Allman : L.J. Burrows (Saisons 1, 2, 3, 4 : Vivant)
Sarah Wayne Callies : Sara Tancredi (Saisons 1, 2, 3, 4 : Vivante)
William Fitchner : Alexander Mahone (Saisons 2, 3, 4 : Vivant)
Silas Weir Mitchell : Charles "Haywire" Patoshik (Saisons 1, 2, 3 : Décédé, se suicide)
Rockmond Dunbar : Benjamin Miles "C-Note" Franklin (Saisons 1, 2, 4 : Vivant)
Paul Adelstein : Paul Kellerman (Saisons 1, 2, 4 : Vivant)
Jodi Lyn O'Keefe : Gretchen Morgan (Saisons 3, 4 : Vivante, emprisonnée)
Lane Garrison : David "Tweener" Apolskis (Saisons 1, 2 : Décédé, tué par Mahone)
Muse Watson : Charles Westmoreland (Saisons 1, 4 : Décédé, à cause d'une plaie)
Robin Tunney : Veronica Donovan (Saisons 1, 2 : Décédée, tué par un agent du Cartel)
Peter Stormare : John Abruzzi (Saisons 1, 2 : Décédé, tué par le FBI)
Danay Garcia : Sofia Lugo (Saisons 3, 4 : Vivante)
Chris Vance : James Whistler (Saisons 3, 4 : Décédé, tué par Wyatt)
Robert Wisdom : Norman "Lechero" St. John (Saison 3 : Décédé, tué par T-Bag)
Michael Rapaport : Don Self (Saison 4 : Vivant, handicapé)
Camille Guaty : Maricruz Delgado (Saisons 1, 2, 3 : Vivante)
Leon Russom : Général Jonathan Krantz (Saisons 2, 3, 4 : Décédé, exécuté)
Barbara Eve Harris : Felicia Lang (Saisons 2, 3, 4 : Vivante)
Kim Coates : Richard Sullins (Saisons 2, 3, 4 : Vivant)
Patricia Wettig : Caroline Reynolds (Saisons 1, 2 : Vivante)
Stacy Keach : Henry Pope (Saisons 1, 2 : Vivant)
John Heard : Frank Tancredi (Saisons 1, 2 : Décédé, assassiné par le Cartel)
Holly Valance : Nika Volek (Saisons 1, 2 : Vivante)
Anthony Denison : Aldo Burrows (Saisons 1, 2 : Décédé, tué par Mahone)
Jason Davis : Mark Wheeler (Saisons 2, 4 : Vivant)
Callie Thorne : Pamela Mahone (Saisons 2, 4 : Vivante)
Danny McCarthy : Daniel Hale (Saison 1 : Décédé, tué par Kellerman)
Al Sapienza : Philly Falzone (Saison 1 : Vivant, emprisonné)
Christian Stolte : Keith Stolte (Saison 1 : Vivant)
Frank Grillo : Nick Savrinn (Saison 1 : Décédé, tué par un homme d'Abruzzi)
Reggie Lee : William "Bill" Kim (Saison 2 : Décédé, tué par Sara)
Cress Williams : Wyatt Mathewson (Saison 4 : Décédé, tué par Mahone)
Kathleen Quinlan : Christina Rose Scofield (Saison 4 : Décédée, tuée par Sara)
James Hiroyuki Liao : Roland Glenn (Saison 4 : Décédé, tué par Wyatt)
Shannon Lucio : Trishanne/Miriam Holtz (Saison 4 : Décédée, tué par Self)
Stacy Haiduk : Lisa Tabak (Saison 4 : Vivante)
Ted King : Dawney (Saison 4 : Décédé, tué par Mahone)